人类遗传优生论文(人类遗传性状的调查与分析论文)

▎药明康德内容团队编辑

20年前，当人类基因组草图完成测序后，不少科学家曾自信地认为，人类将很快搞清基因组中蕴藏的秘密，找到不同疾病背后的根源。然而很快，他们意识到自己错了。人不仅是基因的产物，更是基因调节的产物。如果将人类的基因组比作是一本说明书，其中只有1%-2%介绍了生命元件——蛋白质要怎么制造。剩下的98%-99%，则决定了这些生命元件是否制造、何时制造、制造多少、如何调控……对于这部分，我们懂的还太少太少。

Illustration: V. Altounian/Science, in collaboration with Christian Stolte; (Data) GTEx Consortium

为此在10年前，科学家们启动了一个叫做基因型-组织表达（简称GTEx）的大型研究项目，斥资1.5亿美元，想要一举搞清基因调控的遗传学。10年里，科学家们陆陆续续公布了一些早期和中期的结果。而在今日，这项十年磨一剑的工作，终于迎来了里程碑式的爆发——来自多个科研团队本周在《科学》、《细胞》等杂志上发表了15篇论文，介绍他们的发现。《科学》杂志也以封面报道的形式，对此进行了介绍。

这个项目是怎么做的？

这项研究的数据库包含了超过900人的数万件组织样本，主要来自逝者家属的捐赠。这些家属原已同意将逝者的器官用于移植，也同意研究人员从逝者的大脑、肌肉、脂肪等组织中取样用作分析。

▲本研究从不同的组织部位提取了样本（图片来源：参考资料[2]）

有了这些样本后，科学家们对不同组织进行了基因组测序，以及RNA的定量分析，以了解基因的表达情况。他们不仅能够比对同一个个体不同组织内的基因表达异同，还可以比较不同个体的同一组织里，基因表达存在哪些特征。

此外，研究人员们还分析了这些组织中的数量性状基因座（QTL），了解基因组中特定的位点上，不同的遗传变异会如何影响基因在不同组织里的表达。基于这些发现，我们就可以理解遗传变异会如何影响基因表达与蛋白合成，从而理解基因调控的根本。

基因表达，男女有别

在多篇论文里，科学家们各自介绍了团队的最新发现。其中，一项关于男女有别的研究在《科学》的专题报道中得到了强调：科学家们发现，男女之间的差异不仅仅是X染色体和Y染色体那么简单。相反，几乎在所有检测的组织中，都有因为性别差异而出现表达水平不同的基因。总体来看，人类有37%的基因在某一类组织中的表达水平，会因为性别不同而出现区别。

▲基因表达，男女有别（图片来源：参考资料[3]）

研究人员们指出，我们早已知道女性往往比男性更长寿，而某些疾病也会有性别的偏好（某一性别更容易发病）。这些基因表达水平的差异，有助于让我们从更个体化的角度来了解疾病。

不同组织，衰老速度不同？

另一项研究则发现不同人类组织中，端粒有长有短。端粒是染色体两端的非编码DNA区域，起到保护的作用。每当细胞分裂一次，端粒就会缩短一些。因此，端粒的长短，也被视作为人类衰老的生物标志物。

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▲组织不同，端粒长短也有区别（图片来源：参考资料[4]）

过去，科学家们所研究的端粒样本，大多来自血液。而通过比较不同组织之间的端粒长度，他们发现在睾丸组织中，端粒最长；而在全血组织中，端粒最短。此外，不同组织里的端粒长度，随着衰老而缩短的速度也不一样：来自睾丸、卵巢、小脑、阴道、骨骼肌、以及甲状腺的端粒，没有出现与年龄相关的相对端粒长度变化。

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基因调控：比想象中更复杂

研究人员们还发现，一些影响基因表达的遗传变异，具有高度的组织特异性，即只会影响特定的组织。相反，另一些遗传变异，则具有更为广泛的影响力。从机理上看，这些变异往往会影响细胞的转录因子与基因的启动子或是增强子的结合，从而影响基因表达。

▲不同的组织具有不同的基因表达模式（图片来源：参考资料[5]）

科学家们指出，许多基因同时受到多种遗传位点变异的影响，又额外为基因调控增添了一层复杂性。此外，他们还指出，存在许多细胞类型特异的QTL，在细胞层面上对基因进行精准的调控。随着样本数量的增加，更多这样的调控机制还会浮出水面。

是终点，更是起点

这一系列研究为整个项目划上了一个终止符。但正如一些人所言，这些发现虽然意义重大，却还远未臻完美。比如有生物学家指出，整个项目中，样本捐赠者缺乏多样性，导致85%捐赠人都是白人。对于其他族裔，这些发现的意义会打上一些折扣。未来，类似这一项目的大规模研究，会让我们对人类的遗传学有更透彻的理解。届时，或许我们能真正看清生命的全貌。

本文题图：V. ALTOUNIAN/SCIENCE IN COLLABORATION WITH CHRISTIAN STOLTE; (DATA) GTEX CONSORTIUM

参考资料：

[1] ‘Invaluable’ database helps solve mystery of how genes are regulated, Retrieved September 10, 2020, from https://www.sciencemag.org/news/2020/09/invaluable-database-helps-solve-mystery-how-genes-are-regulated

[2] The GTEx Consortium, (2020), The GTEx Consortium atlas of genetic regulatory effects across human tissues, Science, DOI: 10.1126/science.aaz1776

[3] Meritxell Oliva et al., (2020), The impact of sex on gene expression across human tissues, Science, DOI: 10.1126/science.aba3066

[4] Kathryn Demanelis et al., (2020), Determinants of telomere length across human tissues, Science, DOI: 10.1126/science.aaz6876

[5] Sarah Kim-Hellmuth et al., (2020), Cell type–specific genetic regulation of gene expression across human tissues, Science, DOI: 10.1126/science.aaz8528

[6] GTEx Consortium releases fresh insights into how DNA differences govern gene expression, Retrieved September 10, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-09/biom-gcr090920.php

[7] Biological sex affects genes for body fat, cancer, birth weight, Retrieved September 10, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-09/nu-bsa090920.php

[8] Telomere length varies across human tissue types, Retrieved September 10, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-09/uocm-tlv090320.php