产后溶血性尿毒症综合征诊治进展

　　彭雪、吴钊、彭冰，四川大学华西第二医院出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室 四川省医学科学院四 川省人民医院

　　溶血性尿毒症综合征(hemolytic uremic syndrome， HUS)主要临床表现为“三联征”，即非免疫性(Coombs 实验阴性)微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急 性肾功能衰竭［1］。HUS 又根据其病因不同分为“典 型”和“型”两类［1］。产后溶血性尿毒症综合征 (postpartum hemolytic uremic syndrome，PHUS)是 型 HUS 中的一种，与妊娠密切相关，因大部分病例于产 后 10 周内发生不可逆急性肾功能衰竭伴血小板减少、 微血管病性贫血［2］，也称为产后自发性肾功能衰竭，发 病率约为 1/25000，少数病例也可于妊娠晚期发生，且 有约 23%的孕妇可继发严重肾脏功能损害［3］。60% ～ 70%的 PHUS 可发展为终末期肾病，预后极差［3， 4 ］ 。

　　2006 年欧洲儿科学组将 HUS 和血栓性血小板减 少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)两 个不同的临床综合征因其共同的病理基础，均归入血栓 性微血管疾病(thrombotic microangiopathies，TMA)［5］。 典型性 HUS 又叫“腹泻型 HUS”，常见于感染大肠埃希 菌 O157 ∶ H7 的儿童。志贺毒素是导致大肠埃希菌相 关 HUS 血管内皮损伤的主要原因。型性 HUS 被 定义为“一切非志贺毒素感染所致 HUS”，诱因包括如 肺炎链球菌、HIV 病毒等感染性疾病，以及恶性肿瘤、放 化疗、、免疫剂或抗血管内皮生长因子等 药物的使用，还有妊娠、HELLP 综合征、恶性高血 压、免疫系统疾病、遗传因素等。目前研究认为，其发病 的病理生理机制为原发性或继发性补体系统调节异常。 型 HUS 的发病率占 HUS 的 5%～10%，其死亡率在 2%～10%，约 1/3 患者可迅速发展为终末期肾病［1］。

　　PHUS 是属于型 HUS 中的一种，临床罕见，若未及 时诊断和处理，预后极差。

　　PHUS 属于型 HUS，目前研究表明 PHUS 的 发病机制可能与以下因素有关。

　　目前研究已证明，PHUS 与各种原因 诱发补体旁途径(alternative complement pathway)调 节失控、过度激活有关［6， 7 ］，若编码补体调节关键蛋白 如 CFH、MCP、CFI、C3 等基因突变或存在相关血浆抗体 如抗补体因子 H 抗体可导致该人群对 PHUS 易感［8］。 诱发因素包括感染、药物、肿瘤、妊娠、子痫前期、母胎输 血、免疫系统疾病等。根据补体基因突变类型可对 PHUS 进行分类为CFH-HUS、MCP-HUS、CFI-HUS、C3-HUS 和抗 补体因子 H 抗体-HUS 等亚型。已知妊娠期母体补体系 统处于应激状态［9］，而对于基因缺陷人群其补体激活产 物将持续大量生成，补体异常激活可导致弥漫性血管内 皮损伤、血小板与纤维蛋白聚集消耗、微血栓形成、继发 机械性溶血、终末器官缺血与功能损伤［1， 10］。

　　研究，PHUS 与遗传因素有关， 儿童 HUS 多为常染色体遗传， HUS 多为常 染色体显性遗传，女性好发。遗传性 PHUS 多伴有恶 性高血压，预后极差。研究发现，妊娠晚期血管性血 友病因子裂解蛋白酶 ADAMTS13(vWF 裂解蛋白酶) 浓度降低或显著降低可明显增加发生 PHUS 和 TTP 的风险［8］。一些 PHUS 患者还存在遗传性 HF1 基因 缺失或 MCP 基因突变［2］。

　　妊娠期凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、 Ⅸ、Ⅸ及血液中纤维蛋白原等均增加，孕妇血液处于高凝状态。当出现产科合并症或并发症，如妊娠期高血 压、子痫前期、子痫、HELLP 综合征、感染、胎盘早剥、产后 出血、羊水栓塞、弥散性血管内凝血(DIC)等，易导致凝血 功能异常，诱发肾血管痉挛、微血栓形成，严重时导致肾 小管、甚至肾皮质缺血坏死，最终影响肾脏功能。

　　一些患者发病前可出现胃肠道或泌 尿系统不适症状，有研究者认为细菌毒素或病毒可通 过胃肠道或泌尿道进入机体，引起肾脏血管内凝血反 应。在产褥期，肾脏更易受累，导致 PHUS。 PHUS 的主要病理特征是血管内皮细胞损伤后引 起微动脉和毛细血管内微血栓形成。肾脏是主要受累 器官，活检时显示肾小球毛细血管和小动脉内有广泛微 血栓形成，毛细血管管腔内充满破碎的红细胞和血小板。 微血栓栓子主要由血小板和纤维蛋白组成，可导致靶器 官的缺血梗死。微血栓栓子形成的具体机制可能与血浆 中存在异常的促血小板聚集因子(如 vWF 因子)或缺乏 正常的血小板聚集因子(如前列腺环素等)相关［11］。

　　早期诊断和及时治疗可以明显改善 PHUS 患者 预后。但由于 PHUS 与重度子痫前期、HELLP 综合 征、TTP、妊娠期急性脂肪肝(AFLP)等在临床表现上 极为相似，且这些综合征或并发症可能先后发生或相 互重叠，导致临床诊断非常困难。 PHUS 患者主要于妊娠晚期或产后 10 周内发病， 多 数合并有妊娠期高血压、子痫前期、子痫、HELLP 综合征、 感染、胎盘早剥、产后出血等妊娠合并症或并发症。部分 患者在起病前有一系列非性前驱症状，包括恶心、 呕 吐、腹痛、腹泻、发热、头痛、无力等不适，随之出现高血 压、水肿、黄疸，并迅速发展为急性肾功能衰竭。典型者 表现为发热、少尿或无尿、血尿和血红蛋白尿、急剧进展 的氮质血症，同时伴有进行性加重的微血管溶血性贫血 或消耗性血小板减少等，病情发展急剧。少数患者还可 出现肾外表现，包括中枢神经系统症状，如头痛、抽搐、 癫 痫发作、昏迷等，常伴心力衰竭、肺水肿等多脏器衰竭。 实验室检查通常提示:周围血涂片有形态不规则 的破碎红细胞(破碎红细胞比例＞1%)，网织红细胞增 多;血红蛋白进行性下降，可降至 60 g/L 或更低;血小 板计数＜100×109 /L，形态与功能异常;黄疸指数及血 清胆红素增高(以间接胆红素增高为主)，乳酸脱氢酶 (LDH)增高，血浆白蛋白降低;纤维蛋白原减少，纤维 蛋白降解产物增高;凝血酶原时间(PT)、凝血酶及活 化部分凝血活酶时间( APTT) 延长;直接或间接 Coombs 试验阴性;血清尿素氮、肌酐升高;肌酐清除率 下降;随机尿出现大量蛋白尿、血尿、病理管型等。 最新研究已证明，PHUS 与各种原因诱发补体旁途径调节失控、过度激活有关，国外文献报道，通过 相关补体基因突变检测发现，近 10%的子痫前期或 HELLP 综合征患者有阳性结果［12］，提示 PHUS 极易 被误诊为上述疾病［10］，故国外文献推荐对高危人群或 可疑患者应常规开展针对补体旁途径的相关基因 和检测，有助于对该疾病的确切诊断和鉴别诊 断。推荐筛查的具体突变基因包括 CFH、MCP、CFI、 CFB 和 C3 基因，推荐检测的相关包括 vWF、ADAMTS 13、C3 和 C4［13］。例如，血浆中 ADAMTS 13 的 活性检测在 TTP 和 PHUS 的鉴别诊断中非常重要， ADAMTS 13 活性严重降低(＜10%)对于 TTP 有极高 的阳性预测值(85%～98%)［14， 15］。 由于目前的实验室检查仅能确诊 40% ～ 75%的 PHUS 患者，且实验室检测需要花费数周甚至数月的 时间，因此 PHUS 的临床诊断更为重要［10， 15］。对于妊 娠晚期或产后数天至 10 周内发生的以微血管病性溶血 性贫血、血小板减少和急性肾功能衰竭为主要表现的患 者，尤其以肾脏损伤为突出表现者，需高度 PHUS， 尽快启动诊断性治疗，同时结合相关实验室检查、 性基因和检测有助于明确诊断与鉴别诊断。 子痫前期、HELLP 综合征等患者通常在终止妊娠后 病情可得到迅速缓解，且上述疾病也是 PHUS 易感人群 的诱发因素之一，如果在终止妊娠 1 周内症状无自限或 好转，且出现肾脏功能进行性损害，结合实验室检查应诊 断 PHUS。具体相关疾病的诊断与鉴别诊断要点见表 1。

　　目前，PHUS 尚无特效的治疗方法。近年来，国外 研发的性抗补体治疗已对该类疾病的长期治 疗有效。然而，尽早开始血液透析、血浆置换或输注新 鲜冰冻血浆等治疗有助于缓解急性肾脏功能衰竭，可明 显改善 PHUS 患者的预后和提高率，目前仍然是首 选的治疗方法。对 PHUS 的治疗强调多学科团队的综 合治疗和长期随诊，治疗团队应包括母胎医学专家、重 症医学专家、血液学专家和输血医学专家等［13］。

　　为 PHUS 首选的治疗方法，国外文献推 荐在确诊或疑诊 PHUS 的24 小时内尽早开始透析治疗， 甚至可先于实验室 PHUS 相关基因或检测结果［13］。 有研究认为，腹膜透析因其对血流动力学、心血管系统影 响小，以及可避免肝素化，从而降低腹部切口和子 宫出血的风险，故在 PHUS 治疗中可作为首选［15， 16］。 然而，对少尿或无尿、尿素和肌酐进行性升高、血钾≥ 6 mmol/L、严重代谢性酸中毒、水钠潴留引起心衰、肺 水肿或脑水肿、以及持续性血压升高者应尽早进行血 液透析治疗，使患者更易度过急性肾功能衰竭期［2］。

　　血浆置换应结合透析治 疗尽早进行，特别针对严重溶血、有出血倾向以及肾 功能严重损害者均为血浆置换的适应证［13］。通过血 浆置换可有效清除血浆里的有害物质、异常补体成分 等，以及及时补充必要的凝血因子和血小板聚集 因子等。具体方法尚无统一标准，但有相关文献推 荐:PHUS 患者置换血浆每次 2～4 L，开始时每天置换 1 次，置换 3～4 次后改为隔日 1 次或每周 2 次直至患 者病情持续稳定［2］。国外文献还推荐为降低输血相 关肺损伤的风险，可选择使用来自男性捐献者的混合 血浆，但尚不充分。血浆置换的治疗方案或时限 应根据患者的治疗效果制定个体化方案，通常应持续 治疗至患者相关血液学指标完全正常，包括血小板恢 复至 150×109 /L 以上，以及 LDH 降至正常水平［13］。 无血浆置换条件也可输注新鲜冰冻血浆，可在一定程 度上缓解病情。具体方法尚无统一标准，但有文献推 荐:初始剂量为400 ml/d，连续使用1～2 周后改为200 ml/d，隔日 1 次，直至病情缓解［2］。严重贫血者可输 浓缩红细胞纠正贫血。

　　有文献报道［10， 13］，肾上腺皮质 激素适合于治疗轻度 PHUS 患者或作为辅助治疗方 法之一，但治疗剂量宜大，如泼尼松每日 1～2 mg/kg， 直至病情缓解，治疗有效率为 10%～50%。

　　近年来国外 Alexion 公司研 发的人重组单克隆抗体 Eculizumab(商品名 Soliris)是 一种补体性剂，因其对补体介导的血栓性微血管病(TMA)和肾功能改善的有效性，并在诸多 临床前瞻性试验中对患者的明显效益，美国 FDA 和欧洲 CHMP 已批准并推荐其作为一线用药用于治 疗型 HUS［13， 17］。因此，在 PHUS 的诊断性治疗方 案中，抗补体治疗(eculizumab)应尽早开始［18， 19］。但 此药十分昂贵，且需患者长期用药，每人每年需花费 约 409500 美元。该药尚未在中国批准上市，国内亦 无相关文献报道。 4. 5 终止妊娠时机 PHUS 可在妊娠晚期发生，但目 前尚无相关指南或专家共识明确妊娠期患者终止妊 娠的时机，且国内外相关文献极少。国外有学者认 为，妊娠期如诊断型 HUS 应尽快终止妊娠［20］。 妊娠大于 33 周应给予地塞米松促胎肺成熟治疗后， 尽快以剖宫产终止妊娠。妊娠 32～33 周可先进行血 液透析和血浆置换，同时予促胎肺成熟治疗，待病情 改善后行剖宫产终止妊娠。妊娠小于 31 周者应尽快 终止妊娠，同时进行血液透析、血浆置换等治疗。 PHUS 如治疗不及时死亡率极高。由于 PHUS 患 者体内补体系统的持续异常激活和不可逆的肾脏功 能损伤，即使短期内病情已得到有效缓解，但仍需长 期治疗和随访［21］。据统计，PHUS 导致急性肾功能衰 竭患者中有 60%在 1 年内可发展为终末期肾病，甚至 因慢性多器官功能衰竭或并发症导亡［22］。另外， 根据型 HUS 不同亚型的预后研究发现，CFHHUS 预后最差，死亡率高达 20%～50%，CFI-HUS 患者 中有 50%可进展至终末期肾病，而大部分 MCP-HUS 患者的肾脏功能可逆，如果治疗及时，抗补体因子 H 抗体-HUS 亚型的患者预后最佳［3］。